Sampai sekarang, belum diketahui secara pasti apa penyebab mastocytosis. Akan tetapi, perubahan atau mutasi pada gen yang mengatur pembentukan sel mast diduga berkaitan dengan penyakit ini.Pada beberapa kasus, mutasi gen tersebut diturunkan dari orangtua pada anaknya. Namun pada kebanyakan kasus, mutasi ini terjadi dengan sendirinya tanpa pemicu yang jelas.